Muzeum powstało z połączenia w 1974 roku niegdysiejszych muzeów: zoologicznego, botanicznego oraz zielnika (herbarium) – uprzednio odrębnych placówek w Uniwersytecie. Muzeum zoologiczne utworzono w 1814 roku, a jego założycielem był prof. Johann Gravenhorst. Pierwotnie mieściło się ono w głównym gmachu Uniwersytetu, a do obecnego budynku, wybudowanego specjalnie dla potrzeb Muzeum, zbiory i wystawy przeniesiono w 1904 roku.
W czasie II wojny światowej gmach Muzeum został zbombardowany i całkowitemu zniszczeniu uległo jedno skrzydło budynku wraz mieszczącymi się w nim salami wystawowymi i dydaktycznymi. Ze zniszczeń wojennych udało się ocalić około 50% zbiorów naukowych. Zbiory botaniczne zaczęto tworzyć, początkowo jako zielnik przy ogrodzie botanicznym, już w 1821 roku Do rozwoju Muzeum w wiekach XIX i XX przyczynili się szczególnie profesorowie: Adolph Grube, Carl Chun, Willy Kükenthal i Ferdynand Pax jr. Po wojnie największe zasługi dla Muzeum wniósł prof. W. Rydzewski, którego imię Muzeum nosi obecnie.
Zbiory zoologiczne obejmują ponad 2 miliony okazów, z czego prawie 70% to owady. Wśród blisko 40 000 eksponatów kręgowców znajduje się kilka gatunków wymarłych. Herbarium przechowuje prawie 500 000 arkuszy roślin naczyniowych, niższych i grzybów. Najcenniejszymi okazami są typy opisowe 1800 gatunków bezkręgowców i blisko 5000 taksonów roślinnych. Zbiory naukowe udostępniane są jedynie specjalistom.
W Muzeum Przyrodniczym czynne są cztery wystawy stałe tworzące największą ekspozycję przyrodniczą w Polsce, zarówno pod względem powierzchni, jak i liczby prezentowanych eksponatów.